12345

Odkrycia Sulstona, Brennera, Horvitza i wielu innych pozwoliły więc na wykrycie konserwowanych w toku ewolucji Metazoa mechanizmów kontroli procesów apoptozy. Badania nad nicieniami - u których ogólna liczba komórek (około 1000) jest znikoma w stosunku do liczby komórek organizmu ludzkiego (mniej więcej 3 x 1013) - są dużo tańsze i łatwiejsze niż badania komórek ludzkich, u nicienia można też śledzić losy poszczególnych komórek. Nicienie charakteryzują się ponadto mniejszym repertuarem genów i białek apoptotycznych niż ssaki. Geny te ewoluowały w wyniku licznych duplikacji i obecnie kodują wiele różnych izoform białek, co dodatkowo komplikuje badania.

Szczególnie interesujący okazał się gen CED-9 nicienia, którego odpowiednikiem jest gen Bcl-2 w genomie ludzkim. Produkt tego genu przeciwdziała indukcji apoptozy, białko Bcl-2 jest więc czynnikiem antyapoptotycznym, ale pokrewne mu białka BAD są z kolei czynnikami proapoptotycznymi [7]. Mutacje tego genu w organizmie ludzkim stwierdza się w pewnych typach białaczki. Badania procesów apoptozy u nicienia pozwoliły więc na poznanie mechanizmów działania układu immunologicznego człowieka.

Obecnie wiemy także o tym, że sygnał indukcji apoptozy nie zawsze pochodzi od innej komórki. Takim sygnałem może być na przykład rozległe niereperowalne uszkodzenie własnego DNA komórki lub uszkodzenie jej mitochondriów . W obu przypadkach wyciek cytochromu c z mitochondriów stymuluje proces apoptozy [8]. Proces ten w sposób bardzo uproszczony ilustruje rycina 5.

Kliknij, aby zobaczyć powiększenie
Ryc. 5. Uproszczony schemat przebiegu apoptozy wywołanej uszkodzeniem DNA. Uszkodzenie to jest sygnałem przenoszonym do mitochondriów i wiąże się z wyciekiem z nich cytochromu c oraz inaktywacją czynnika antyapoptotycznego Bcl-2, co inicjuje ciąg aktywacji kaspaz.

Badania nad mutantami nicieni oraz ich odpowiednikami u muszki owocowej, myszy i człowieka pozwoliły na wykrycie wielu odrębnych typów białek (poza wspomnianymi białkami rodziny Bcl-2 i BAD), kontrolujących albo wejście w apoptozę, albo zatrzymani,be tego procesu. Dzisiaj zatem już wiemy, że istnieją zarówno czynniki proapoptotyczne, jak i antyapoptotyczne (tzw. IAPs, ang. inhibitors of apoptosis). Ich złe funkcjonowanie stwierdzono w wielu typach zmian nowotworowych, w których zahamowana jest apoptoza, w licznych chorobach o podłożu immunologicznym, a także w różnych chorobach neurodegeneracyjnych (np. w chorobie Alzheimera gromadzenie się „złego” egobiałka amyloidu powoduje apoptotyczną śmierć neuronów). Okazało się również, że czynniki apoptotyczne i antyapoptotyczne mają zasadnicze znaczenie dla powodzenia operacyjnych zabiegów przeszczepiania narządów i tkanek.

Jakie nadzieje wiążemy z badaniami nad apoptozą

Opublikowano już tysiące prac na temat uwarunkowań i przebiegu apoptozy w rozwoju osobniczym, w funkcjonowaniu układu immunologicznego oraz w procesach chorobowych. Tylko w 2003 roku ukazało się około 13 000 artykułów [8]. Prezentowane w nich badania dają nadzieję na ulepszenie metod terapii chorób nowotworowych i neurodegeneracyjnych oraz poprawę skuteczności leczenia takich schorzeń wynikających z wadliwego funkcjonowania układu immunologicznego, jak alergie czy choroby autoimmunologiczne. Każdy miesiąc przynosi nowe odkrycia mechanizmów regulujących procesy apoptozy. Badania nad śmiercią komórek są wielką nadzieją dla wszystkich, których może kiedyś dotknąć choroba dotychczas nieuleczalna.

A wszystko zaczęło się nie tak dawno od badań nad maleńkim nicieniem...

Literatura
Sulston JE., Shierenberg E., White JG., Thompson JN. 1983 The embryonic cell lineage of the nematode Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 100: 64-119.
Sulston JE, Horvitz HR 1977 Postembryonic lineages of the nematode Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 56: 110-156.
Lee RC., Feinbaum RL., Ambros V. 1993 The C. elegans> heterochronic gene lin4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin14. Cell 75: 843-854.
Grishok A., Pasquinelli A., Conte D., Li N., Parish HA., Baillie DL, Fire A., Ruvkun G., Mello 2001 Genes and mechanisms related to RNA interference regulate expression of the small temporal RNAs that control C.elegans developmental timing. Cell 106: 23-34.
Kaczanowski A. 1992 Mutation affecting cell separation and macronuclear resorption during conjugation in Tetrahymena thermophila. Early expression of the zygotic genotype. Dev. Genetics 13: 58-65.
Pattingre S., Tassa A., Qu X., Garuti R., Liang XM., Mizushima N., Packer M., Schneider MD, Levine B. 2005 Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit beclin-1-dependent autophagy. Cell 122: 927-939.
Zhang J., Liu J., Lin A. 2005 Phosphorylation of the proapoptotic Bcl-2 family protein BAD at ser 128 inhibits BAD proapoptotic activity. Cancer Res. 65: 8372-8378.
Lawen A. 2003 Apoptosis - an introduction. Bioessays 25: 888-896.
 
 
12345
powrót na górę strony
Wykład
Programowana śmierć komórki - regulacja rozwoju i... nadzieja
Strona
5/5
Autorzy
Wydział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego
Wydział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego
Kliknij nazwisko autora, aby zobaczyć notkę biograficzną w serwisie Nauka Polska